*
STOP DE DODELIJKE ZENUWZIEKTE ALS NU!
Wetenschappers ontdekken nieuw therapeutisch doelwit in de strijd tegen ALS
Wetenschappers ontdekken nieuw therapeutisch doelwit in de strijd tegen ALS

San Francisco, Californië (VS), 8 juni 2015

Nieuwe kennis over een belangrijk proces in de cel heeft mogelijk grote betekenis voor neurodegeneratieve ziektes als ALS en fronto temporale dementie

Wetenschappers van de Gladstone Institutes en de Universiteit van Michigan hebben een cellulair mechanisme blootgelegd dat als doelwit kan dienen bij de behandeling van ALS. De onderzoekers lieten zien dat cellen succesvol worden beschermd tegen celdood als het niveau van een bepaald essentieel eiwit wordt verhoogd. Dit gold zowel voor de genetische als de sporadische versie van ALS. De ontdekking kan ook gevolgen hebben voor fronto-temporale dementie omdat daarbij veelal dezelfde eiwitten betrokken zijn.

ALS is een verwoestende neurodegeneratieve aandoening die leidt tot verlamming en de dood als gevolg van het verlies van motorneuronen in de hersenen en het ruggenmerg. Een bekende indicatie voor ALS is de ophoping van TDP43-eiwit. Een teveel aan dit eiwit is zeer schadelijk voor cellen. In het nieuwe onderzoek, dat is gepubliceerd in het tijdschrift PNAS, hebben de onderzoekers een nieuw eiwit ontdekt, hUPF1, dat TDP43 in bedwang houdt, en daarmee voorkomt dat de cel sterft.

“TDP43 is een ‘Goldilocks’-eiwit: te veel of te weinig ervan kan schade aan de cel veroorzaken,” aldus eerste auteur Sami Barmada, MD, PhD, assistent-professor neurologie aan de University of Michigan Medical School en voormalig postdoctoraal onderzoeker aan Gladstone. “Bij meer dan 90% van de ALS-gevallen speelt TDP43 een rol in het ziektebeeld, dus een behandeling die de eiwitniveaus stabiliseert op de juiste hoogte is van het grootse belang.”

Uit eerder onderzoek was al gebleken dat hUPF1 een mogelijk doelwit was voor een behandeling voor ALS, maar het was nog onduidelijk hoe dit eiwit cellen beschermde tegen celdood. In het huidige onderzoek hebben de wetenschappers aan de hand van een cellulair model van ALS onderzocht hoe hUPF1 cellen beschermt tegen neurodegeneratie. Zij ontdekten dat een geleidelijke verhoging van het hUPF1-niveau ervoor zorgde dat de levensduur van neuronen met 50-60% werd verlengd. Bij dieper onderzoek ontdekten zij dat hUPF1 zijn beschermende werking uitvoert via een cellulair controlemechanisme dat nonsense mediated decay (NMD) wordt genoemd, en op deze manier het TDP43-niveau stabiel houdt waardoor neuronen in leven blijven.

Dit beschermingsmechanisme (NMD) controleert het boodschapper RNA (mRNA). Als blijkt dat een segment van het mRNA defect is, wordt dit verwijderd en vernietigd zodat het geen dysfunctionele eiwitten kan produceren die de cel schade kunnen toebrengen. Nu blijkt dat NMD ook meehelpt bij het controleren van het niveau van eiwitten (zoals TDP43) die zich aan het RNA binden en het koppelingsproces reguleren. Omdat hUPF1 een meesterregulator is van NMD, werkt verandering in dit eiwit door op TDP43 en andere gerelateerde eiwitten.

“Cellen hebben een zeer spitsvondige manier ontwikkeld om hun interne processen in balans te houden en zichzelf te beschermen tegen defecte eiwitten,” aldus eerste auteur Steven Finkbeiner, MD, PhD, hoofdonderzoeker op het Gladstone Institute of Neurological Disease. “Dit is de eerste keer dat we een verband hebben kunnen aantonen tussen dit natuurlijke controlemechanisme en neurodegeneratieve aandoeningen. Door ons te richten op dit mechanisme kunnen we wellicht een nieuwe behandeling ontwikkelen voor ziektes als ALS en fronto-temporale dementie.”

Volgens de wetenschappers bestaat de volgende stap uit de ontwikkeling van een medicijn dat kan inwerken op NMD – door het manipuleren van hUPF1 of andere eiwittendie bij dit systeem een rol spelen – om daarmee het niveau van TDP43 te kunnen beïnvloeden en neuronen te kunnen beschermen.

Ook wetenschappers van de University of California San Francisco, Wright State University, Brandeis University en Weill Cornell Medical College hebben deelgenomen aan het onderzoek. Het onderzoek is gefinancierd door de National Institutes of Neurological Disorders and Stroke (1K08NS072233-01A1, 3R01 NS039074, 2R01 NS045091, NS083390), het Robert Packard Center for ALS Research, Target ALS, het Roddenberry Stem Cell Program, het Koret/Taube Center for Neurodegenerative Disease en het Protein Folding Diseases Initiative van de University of Michigan.

Gladstone Institutes
Bij Gladstone Institutes willen wij dat ons werk er echt toe doet. Daarom richten wij ons bij voorkeur op vraagstukken met een duidelijke medische, economische en sociale impact: ongeneeslijke aandoeningen van de hersenen, het hart en het immuunsysteem. Wij zijn verbonden met de University of California, San Francisco, maar zijn een onafhankelijke non profitorganisatie die zich richt op onderzoek op het gebied van levenswetenschappen en die gebruik maakt van visionairewetenschap en techniek om ziektes te overwinnen.

Bron: Gladstone Institutes
Vertaling: John Oudejans

Lees verder >>>
Persbericht Genervon
Persbericht Genervon

Pasadena, Californië (VS), 21 maart 2015

Update voor ALS-patiënten en verzorgers die contact hebben opgenomen met Genervon


Geachte ALS-patiënten en verzorgers,

Na onze vergadering met de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) in februari hebben we een formeel verzoek ingediend voor het Accelerated Approval Program (AA) (het programma voor versnelde goedkeuring) en we wachten nu op een definitieve beslissing. Genervon wil wel graag alvast een paar veel gestelde vragen beantwoorden:

a. In de VS is het verboden om GM604 te verstrekken zonder goedkeuring van de FDA of buiten een klinisch onderzoek om.

b. Als de FDA besluit dat we moeten doorgaan met een fase 3 onderzoek, is het voor Genervon niet mogelijk om compassionate use (gebruik in schrijnende gevallen) of voorlopige toepassing aan te bieden. Deze programma’s zijn duur en tijdrovend, hetgeen alleen maar een toekomstige beslissing van de FDA vertraagt en ons dwingt om te kiezen tussen patiënten.

c. Hoewel de FDA heeft beloofd om Genervon te helpen met het versnellen van de goedkeuringsprocedure voor een fase 3 onderzoek zou het nog steeds minstens 3 jaar duren voordat GM604 de NDA-status (new drug application) bereikt. Dit betekent dat de meerderheid van deze generatie ALS-patiënten niet lang genoeg zal leven om GM604 te kunnen proberen.

d. Fase 3 onderzoeken hebben een zeer beperkte inclusie, met een klein aantal patiënten en 1/3 deel van die patiënten wordt gerandomiseerd op behandeling met een placebo.

e. In het andere geval, als AA met post-marketing fase 4 eisen wordt toegekend, kunnen alle ALS-patiënten nu legaal toegang krijgen tot GM604 en zal de ziektekostenverzekering de behandeling betalen minus de eigen bijdrage. Wij zijn mening dat dit de beste optie is voor alle ALS-patiënten.

f. Hoewel de intentie van de Food and Drug Administration Safety and Innovation Act (FDASIA) van 2012 heel duidelijk is en de FDA door het Amerikaanse Congres sterk wordt gestimuleerd om AA toe te staan voor behandelingen voor alle ernstige en levensbedreigende ziektes, is de kans op goedkeuring nog altijd vrij klein.

g. GM604 voldeed aan de AA-criteria van de FDA (http://youtu.be/fzlePvW-Dg4) met geforceerde vitale capaciteit (FVC) als het surrogaateindpunt. Klinisch eindpunt in geforceerde vitale capaciteit is een aanduiding van klinische overleving en ziekteprogressie. De meeste sterfgevallen ten gevolge van ALS zijn te wijten aan een achteruitgang van de longfunctie.

h. Er zijn statistisch significante verschillen in de verandering en in het percentage van de verandering van FVC tussen de behandelde en de placebogroep vanaf de screening tot week 12 voor alle patiënten in ons kleine fase 2a onderzoek. Het feit dat deze p-waarden significant zijn bij zo weinig patiënten is opmerkelijk en spreekt boekdelen met betrekking tot de effect size van GM604 (zie Statistical Report Addendum tabel 3, pagina 9 hierboven).

i. Deze klinische gegevens gingen zeer goed samen in termen van het bereiken van statistische significantie tussen de behandelde en de placebogroep met de drie belangrijke ALS biomarkergegevens, TDP43, SOD1 en Tau. We kunnen op verzoek meer informatie verstrekken via een Asahi TV ALS Special met een met GM604 behandelde patiënt. Asahi TV is eigenaar van het copyright en gaf Genervon het recht op privé gebruik (d.w.z. deze video mag niet op internet worden gezet). Respecteer alstublieft onze belofte. Als u vertrouwelijkheid niet kunt waarborgen (d.w.z. dat de video niet op internet wordt gezet), dan vraagt u deze link niet aan (e-mail info@genervon.com). U zult namelijk verantwoordelijk worden gehouden voor de juridische gevolgen van contractbreuk.

Statistical Report toont de significantie van ALS/Alzheimer biomarker TDP43 voor ziektemodulatie door GM604: http://www.genervon.com/genervon/medicines_20150202.php

Statistisch expert, Dr. Paul J. Lupinacci, bespreekt de significantie van kleine klinische onderzoeken: http://www.genervon.com/genervon/images/data20150203.pdf

De onderstaande links kunnen uw vragen beantwoorden. Lees alle links goed door om herhaling van reeds gestelde en beantwoorde vragen te voorkomen. http://www.genervon.com/genervon/medicines_trialdata.php http://www.genervon.com/genervon/about_pressreleases.php

Bron: Genervon Biopharmaceuticals
Vertaling: Marjo Frings-Latour

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 
Lees verder >>>
 Onderzoekers vinden nieuwe groep verdachte genen
Onderzoekers vinden nieuwe groep verdachte genen

Sydney, Australië, 19 maart 2015

Onderzoekers hebben nu een nieuwe groep genvarianten ontdekt die mensen kwetsbaar maakt voor sporadische motorneuronziekte, waaronder ALS, aldus een rapport dat vandaag is gepubliceerd in het tijdschrift Scientific Reports.

Tot voor kort werd aangenomen dat genetische factoren maar weinig bijdroegen aan het ontstaan van ALS en dat ALS voornamelijk werd veroorzaakt door omgevingsfactoren.

Momenteel zijn er in Australië twee- tot drieduizend mensen die leven met deze dodelijke ziekte. De term motorneuronziekte (MND) verwijst naar een groep aandoeningen waarbij sprake is van langzame degeneratie en uiteindelijke sterfte van de zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg die ons in staat stellen te bewegen, spreken, ademen en slikken.

Patiënten overlijden doorgaans doordat zij niet meer kunnen ademen. Dit punt wordt gemiddeld tussen 2 tot 5 jaar na de diagnose bereikt.

MND is ook het onderwerp van een uitgebreid onderzoeksprogramma van het Brain and Mind Research Institute van de universiteit van Sydney. De publieke bekendheid met MND heeft onlangs een flinke steun in de rug gekregen door de ‘Ice Bucket Challenge’ in de sociale media en de oscarwinnende film over het leven van kosmoloog Stephen Hawking, ‘The Theory of Everything’.

“Dit vergroot onze kennis over de vermoedelijke rol van genen bij sporadische vormen van motorneuronziekte”, aldus professor Roger Pamphlett, hoogleraar aan de universiteit van Sydney en een van de medeauteurs van het nieuwe onderzoek.

In 90% van de gevallen is sprake van ‘sporadische’ motorneuronziekte. De term verwijst naar willekeurige, op zichzelf staande gevallen waarbij geen bekende risicofactoren in het spel zijn en de ziekte niet in de familiegeschiedenis van de patiënten voorkomt.

“De bevindingen wijzen erop dat de genetische veranderingen die ten grondslag liggen aan veel gevallen van sporadische motorneuronziekte wellicht uit één of twee bronnen stammen”, aldus professor Pamphlett. “Mensen die lijden aan de ziekte beschikken hetzij over een zeldzame combinatie van genetische veranderingen die ze van hun in alle andere opzichten normale ouders hebben geërfd, hetzij over nieuwe veranderingen in de genen die niet bij hun ouders voorkwamen.”

In een poging de genetische varianten die wellicht een rol spelen bij de ziekte te identificeren, hebben de onderzoekers de sequenties van de eiwit-coderende genen van 44 MND-patiënten en hun ouders in kaart gebracht.

Ze ontdekte dat twee van de vijf MND-patiënten zeldzame recessieve genvarianten van hun ouders hadden geërfd, en dat bij een kwart van de patiënten sprake was van nieuwe genvarianten die niet voorkwamen bij hun ouders. De onderzoekers denken dat deze genvarianten zeer wel mogelijk een rol kunnen spelen bij het ontstaan van motorneuronziekte.

Veel van deze “genetische verdachten” zijn ook al ontdekt bij andere ziekten van de hersenen, waaronder Alzheimer, Parkinson en autisme. Daarnaast spelen vele van deze genen een rol in biologische of metabolische processen die betrokken zijn bij het ontstaan van motorneuronziekte.

Hoewel de onderzoekers nog niet met hun vinger kunnen wijzen naar een mogelijke therapeutische toepassing van hun bevindingen, is het identificeren van genetische veranderingen die aanleiding kunnen zijn voor het ontstaan van MND de eerste stap naar een manier om deze veranderingen te manipuleren met behulp van gentherapie.

Bron: Medical Xpress
Vertaling: John Oudejans

Lees verder >>>
TRICALS
Stichting StopALS.nu Forum
ALS Centrum Nederland
Sponsors